Kistik Fibrozis?

Ayşenur Saygılı
23 Nis 2020
4 dakikada okunur

Güncelleme tarihi: 8 Oca 2021

Eski zamanlardan beri, dünyadaki çocukların yaşam sürelerinin

kısalmasına yol açan hastalıklardan biride kistik fibrozis olduğu düşünülüyordu. Orta çağ Avrupa'da bu çocukların cadılar tarafından lanetlendiğine ve ölmeye mahkûm olduğuna inanılıyordu.

Halk arasında adlandırılan bu lanet “Çocukların alnı veya yanağın öpülmesi ile ağıza gelen tuzlu tadın olmasıyla; bu çocuklara “lanetli ve yakında ölecek” denilirdi. Tuzlu cilt, nedeni veya tedavisi olmayan yaklaşan bir hastalığın işaretiydi.[1]

Kistik fibroz (CF), orta Avrupa'da en sık görülen monogenetik hastalıklardan biridir.Kalıtım durumu Otozomal resesiftir.Kistik Fibroz Transmembran iletkenlik Düzenleyici (CFTR) kanalındaki oluşan mutasyondan kaynaklı, hücre zarına klorür iyonu taşınmasını azaltır, bu da tüm ekzokrin bezlerinde arızalara yol açar.

Bu, kronik inflamasyona(iltihap) ve akciğer enfeksiyonlarına yol

açan ilerleyici bir multiorgan hastalığına neden olur. Solunum yetmezliği ile akciğer dokusunun progresif(giderek artması) imhası, Kistik Fibrozis'de en yaygın ölüm nedenlerindendir.[2]

Kromozom Yeri

En yaygın mutasyon delta F508'dir, bu mutasyon, CFTR proteininin anormal katlanması mutasyona ve golgi organeli içinde erken yıkıma yol açar. Delta F508 mutasyonu genellikle ekzokrin pankreas yetmezliğine ve mekonyum ileus (dışkı çıkaramama) olasılığına yol açar.[3]

Kistik fibroz hastalığından sorumlu gen (CFTR), 1988 yılında klonlanmış olup ve 2015 yılına kadar gen içinde 2000’den fazla mutasyon belirlenmiştir. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika'da en sık görülen delF508 mutasyonu; amino asit fenilalanin (F) kaybına yol açan üç nükleotidin silinmesinden kaynaklanır.

Ülkemizde yapılan çalışmalarda delF508 mutasyonunun sıklıklığı %25 civarındadır, 3000 doğumda 1 (BİR )civarında olduğu bildirilmektedir.

Kistik fibrozis geni yedinci (7) kromozomda, 1.480 amino asit kodlayan, 230 kb uzunluğundadır ve yirmi yedi (27) ekzon içerir (Şekil 1),[4,5].

Şekil 1.Kistik Fibrozis 7. Kromozom üzerindeki konumu

https://web.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/redirect.shtml

Kistik Fibrozis, membran geçirgenliğini düzenleyen protein (CFTR) olarak adlandırılan Kistik fibrozis gen ürünü olan protein, temelde klor(Cl) kanalı olarak görev yapar. CFTR proteini epitelyum hücresinin apikal membranında siklik adenozin monofosfat (cAMP) bağımlı klor (Cl) kanalı olarak görev yapmaktadır.

Şekil 2: Klor(Cl) kanalındaki farklılık

Robbins Patoloji Bölüm 10 (ON)

CFTR’de oluşan yapısal ve fonksiyonel bozukluk, akciğer, pankreas, karaciğer, bağırsaklar, ter bezleri ve epididim gibi organların epitelyum hücre plazma membranında Cl transportunun bozulmasına neden olur (Şekil 2). (6,7)

Kistik Fibrozis Tanı ve Tedavi

Kistik fibrozis ile ilişkili bulgular ve belirtiler:

* Öksürme, kronik öksürük ve balgam çıkarma

*Bronşit veya zatürre gibi tekrarlayan göğüs enfeksiyonları

*Karın ağrısı veya rahatsızlığı

*Yeni doğanlarda mekonyum ileusu

*Kronik diyare(ishal) ve kötü kokulu, yağlı dışkılar

*Kilo kaybı ve beslenme bozukluğu

*Gelişme geriliği ,çok iştahlı olunmasına rağmen kilo alamama veya normal hızda büyüyememe

*Kan protein düzeylerinde azalma ve ödem [8,9]

Yeni doğanlarda yapılan; tarama testleri çok pahalı olmamakla beraber çeşitli gruplara uygulanabilen bir yöntemdir. Topuktan alınan kanın immunreaktif tripsinojen (IRT) analizine bakılır. IRT, sağlıklı bireyde pankreastan ince bağırsağa salgılanır.

Kistik Fibrozisli hastada ise; pankreatik kanal tıkanmasıyla, IRT bağırsağa salgılanmayıp kana salgılanır. Kistik Fibrozisli yeni doğanlarda IRT değerleri yüksek çıkar (2-5 kat arası). Sağlıklı yeni doğanlarda da bu yüksek değerler görülebilir.

Yüksek IRT değerlerine sahip olan yeni doğanlar; Kistik Fibrozis hastası değilse değerleri birkaç haftada normale döner. Yeni doğan taramasının güvenirliliğini arttırmak için yüksek IRT değerleri saptanan bebeklerde ikinci bir test olarak ter testi yapılır.

Diğer bir test ise, yeni doğan veya ileriki yaştaki insanlarda yapılan; genom analizinde mutasyon tayinidir. Bir miktar damardan alınan kan ile yapılan bu testin güvenirliği daha kuvvetlidir [10,11,12].

Antibiyotik ile Tedavi; Akciğerde oluşabilecek mikroorganizma çoğalımını ve oluşacak enfeksiyonu önlemek.

Pulmoner Rehabilitasyon

Akciğerde tıkaçların oluşmasını önlemek ve oluşan balgamın birikmeyip rahatça atılmasını sağlamak üzere yapılabilecek egzersizlerden oluşur.

Fizik Tedavi

Çeşitli cihazlar ve egzersiz teknikleri ile hastanın gevşemesine yardımcı olur.

Oksijen Tedavisi

Bu tedavi, vücutta mukus birikmesi ve sık akciğer enfeksiyonları nedeniyle kandaki oksijen seviyesinin düşmesini önlemek için verilmektedir.

Akciğer Nakli

Hastalığın ilerlediği durumlarda akciğerle ilgili komplikasyonların tedavisi olarak kullanılabilen bir yöntemdir.

Yüksek Kalorili Diyet

Sindirim sisteminde oluşan problemlerden ötürü kistik fibrozisli hastalar besinlerden yeteri kadar enerji alamazlar. Bu nedenle daha yüksek enerji içeren besinlerden oluşan diyetler kullanılabilir.

CRISPR / Cas9 Yöntemi

Son dönemlerde popüler olan bu teknik; Dna’daki istenilen bölgeyi kesmek ve eklemek üzere geliştirilmiştir. Tek ya da çoklu gen mutasyonlarında tedavi sunmuş olup, Kistik Fibrozis içinde denenmektedir [13,14].

Referanslar

1. Lyamin AV, Ismatullin DD, Zhestkov AV, Kondratenko OV. [The laboratory diagnostic in patients with mucoviscidosis: A review.] Klin. Lab. Diagn. 2018;63(5):315-320.

2. Eschenhagen P, Schwarz C. [Patients with cystic fibrosis become adults : Treatment hopes and disappointments]. Internist (Berl). 2019 Jan;60(1):98-108.

3. . Ferkol T, Rosenfeld M, Milla CE. Cystic fibrosis pulmonary exacerbations. J Pediatr 2006; 148: 259-264.

4. Massie J, Ioannou L, Delatycki M. Prenatal and preconception population carrier screening for cystic fibrosis in Australia: where are we upto? Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2014 Dec;54(6):503-9.

5. Castellani C, Cuppens H, Macek M, et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cystic Fibrosis 2008; 179-96.

6. Le Drévo MA, Benz N, Kerbiriou M, et al. Annexin A5 increases the cell surface expression and the chloride channel function of the DeltaF508-cystic fibrosis

transmembrane regulator. Biochim Biophys Acta 2008; 1782: 605-14.

7. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989; 245: 1059-65.

8. Liou TG, Adler FR, Cox DR, Cahill BC. Lung transplantation and survival in children with kistik fibroz. N Engl J Med. 2007 Nov 22; 357(21):2 143-52.

9. labtestsonline.org.tr/conditions/kistik-fibrozis

10. Türk Toraks Derneği Kistik Fibrozis Tanı ve Tedavi Rehberi. Türk Toraks Dergisi 2011;12(2):1-140.

11. Yalçın E. Kistik fibroziste klinik bulgular ve tanı. In: E. Dağlı ve F. Karakoç, eds. Çocuk Göğüs Hastalıkları. Istanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2007; 225-230.

12. Elborn JS, Bradley JM. Diagnosing CF: Sweat, blood and years. Thorax 2006;61:556– 557

13. Cystic fibrosis Research Directions. The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) [NIH Publication No. 97-4200]

14. Tiddens HAWM, Rosenfeld M. Respiratory Manifestations. Cystic Fibrosis. In: Taussig LM, Landau LI, Le Souef PN, Martinez FD, Morgan WJ, Sly PD; eds. Pediatric Respiratory Medicine. 2nd ed. Philadelphia: Mosby-Elsevier, 2008; 871-887.

Eski zamanlardan beri, dünyadaki çocukların yaşam sürelerinin

kısalmasına yol açan hastalıklardan biride kistik fibrozis olduğu düşünülüyordu. Orta çağ Avrupa'da bu çocukların cadılar tarafından lanetlendiğine ve ölmeye mahkûm olduğuna inanılıyordu.

Halk arasında adlandırılan bu lanet “Çocukların alnı veya yanağın öpülmesi ile ağıza gelen tuzlu tadın olmasıyla; bu çocuklara “lanetli ve yakında ölecek” denilirdi. Tuzlu cilt, nedeni veya tedavisi olmayan yaklaşan bir hastalığın işaretiydi.[1]

Bu, kronik inflamasyona(iltihap) ve akciğer enfeksiyonlarına yol

açan ilerleyici bir multiorgan hastalığına neden olur. Solunum yetmezliği ile akciğer dokusunun progresif(giderek artması) imhası, Kistik Fibrozis'de en yaygın ölüm nedenlerindendir.[2]

Kromozom Yeri

En yaygın mutasyon delta F508'dir, bu mutasyon, CFTR proteininin anormal katlanması mutasyona ve golgi organeli içinde erken yıkıma yol açar. Delta F508 mutasyonu genellikle ekzokrin pankreas yetmezliğine ve mekonyum ileus (dışkı çıkaramama) olasılığına yol açar.[3]

Ülkemizde yapılan çalışmalarda delF508 mutasyonunun sıklıklığı %25 civarındadır, 3000 doğumda 1 (BİR )civarında olduğu bildirilmektedir.

Kistik fibrozis geni yedinci (7) kromozomda, 1.480 amino asit kodlayan, 230 kb uzunluğundadır ve yirmi yedi (27) ekzon içerir (Şekil 1),[4,5].

Şekil 1.Kistik Fibrozis 7. Kromozom üzerindeki konumu

Şekil 2: Klor(Cl) kanalındaki farklılık

Robbins Patoloji Bölüm 10 (ON)

CFTR’de oluşan yapısal ve fonksiyonel bozukluk, akciğer, pankreas, karaciğer, bağırsaklar, ter bezleri ve epididim gibi organların epitelyum hücre plazma membranında Cl transportunun bozulmasına neden olur (Şekil 2). (6,7)

Kistik Fibrozis Tanı ve Tedavi

Kistik fibrozis ile ilişkili bulgular ve belirtiler:

* Öksürme, kronik öksürük ve balgam çıkarma

*Bronşit veya zatürre gibi tekrarlayan göğüs enfeksiyonları

*Karın ağrısı veya rahatsızlığı

*Yeni doğanlarda mekonyum ileusu

*Kronik diyare(ishal) ve kötü kokulu, yağlı dışkılar

*Kilo kaybı ve beslenme bozukluğu

*Gelişme geriliği ,çok iştahlı olunmasına rağmen kilo alamama veya normal hızda büyüyememe

*Kan protein düzeylerinde azalma ve ödem [8,9]

Yeni doğanlarda yapılan; tarama testleri çok pahalı olmamakla beraber çeşitli gruplara uygulanabilen bir yöntemdir. Topuktan alınan kanın immunreaktif tripsinojen (IRT) analizine bakılır. IRT, sağlıklı bireyde pankreastan ince bağırsağa salgılanır.

Kistik Fibrozisli hastada ise; pankreatik kanal tıkanmasıyla, IRT bağırsağa salgılanmayıp kana salgılanır. Kistik Fibrozisli yeni doğanlarda IRT değerleri yüksek çıkar (2-5 kat arası). Sağlıklı yeni doğanlarda da bu yüksek değerler görülebilir.

Yüksek IRT değerlerine sahip olan yeni doğanlar; Kistik Fibrozis hastası değilse değerleri birkaç haftada normale döner. Yeni doğan taramasının güvenirliliğini arttırmak için yüksek IRT değerleri saptanan bebeklerde ikinci bir test olarak ter testi yapılır.

Diğer bir test ise, yeni doğan veya ileriki yaştaki insanlarda yapılan; genom analizinde mutasyon tayinidir. Bir miktar damardan alınan kan ile yapılan bu testin güvenirliği daha kuvvetlidir [10,11,12].

Antibiyotik ile Tedavi; Akciğerde oluşabilecek mikroorganizma çoğalımını ve oluşacak enfeksiyonu önlemek.

Pulmoner Rehabilitasyon

Akciğerde tıkaçların oluşmasını önlemek ve oluşan balgamın birikmeyip rahatça atılmasını sağlamak üzere yapılabilecek egzersizlerden oluşur.

Fizik Tedavi

Çeşitli cihazlar ve egzersiz teknikleri ile hastanın gevşemesine yardımcı olur.

Oksijen Tedavisi

Bu tedavi, vücutta mukus birikmesi ve sık akciğer enfeksiyonları nedeniyle kandaki oksijen seviyesinin düşmesini önlemek için verilmektedir.

Akciğer Nakli

Hastalığın ilerlediği durumlarda akciğerle ilgili komplikasyonların tedavisi olarak kullanılabilen bir yöntemdir.

Yüksek Kalorili Diyet

Sindirim sisteminde oluşan problemlerden ötürü kistik fibrozisli hastalar besinlerden yeteri kadar enerji alamazlar. Bu nedenle daha yüksek enerji içeren besinlerden oluşan diyetler kullanılabilir.

CRISPR / Cas9 Yöntemi

Son dönemlerde popüler olan bu teknik; Dna’daki istenilen bölgeyi kesmek ve eklemek üzere geliştirilmiştir. Tek ya da çoklu gen mutasyonlarında tedavi sunmuş olup, Kistik Fibrozis içinde denenmektedir [13,14].

Referanslar

1. Lyamin AV, Ismatullin DD, Zhestkov AV, Kondratenko OV. [The laboratory diagnostic in patients with mucoviscidosis: A review.] Klin. Lab. Diagn. 2018;63(5):315-320.

2. Eschenhagen P, Schwarz C. [Patients with cystic fibrosis become adults : Treatment hopes and disappointments]. Internist (Berl). 2019 Jan;60(1):98-108.

3. . Ferkol T, Rosenfeld M, Milla CE. Cystic fibrosis pulmonary exacerbations. J Pediatr 2006; 148: 259-264.

4. Massie J, Ioannou L, Delatycki M. Prenatal and preconception population carrier screening for cystic fibrosis in Australia: where are we upto? Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2014 Dec;54(6):503-9.

5. Castellani C, Cuppens H, Macek M, et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice. J Cystic Fibrosis 2008; 179-96.

6. Le Drévo MA, Benz N, Kerbiriou M, et al. Annexin A5 increases the cell surface expression and the chloride channel function of the DeltaF508-cystic fibrosis

transmembrane regulator. Biochim Biophys Acta 2008; 1782: 605-14.

7. Rommens JM, Iannuzzi MC, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 1989; 245: 1059-65.

8. Liou TG, Adler FR, Cox DR, Cahill BC. Lung transplantation and survival in children with kistik fibroz. N Engl J Med. 2007 Nov 22; 357(21):2 143-52.

9. labtestsonline.org.tr/conditions/kistik-fibrozis

10. Türk Toraks Derneği Kistik Fibrozis Tanı ve Tedavi Rehberi. Türk Toraks Dergisi 2011;12(2):1-140.

11. Yalçın E. Kistik fibroziste klinik bulgular ve tanı. In: E. Dağlı ve F. Karakoç, eds. Çocuk Göğüs Hastalıkları. Istanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2007; 225-230.

12. Elborn JS, Bradley JM. Diagnosing CF: Sweat, blood and years. Thorax 2006;61:556– 557

13. Cystic fibrosis Research Directions. The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) [NIH Publication No. 97-4200]

14. Tiddens HAWM, Rosenfeld M. Respiratory Manifestations. Cystic Fibrosis. In: Taussig LM, Landau LI, Le Souef PN, Martinez FD, Morgan WJ, Sly PD; eds. Pediatric Respiratory Medicine. 2nd ed. Philadelphia: Mosby-Elsevier, 2008; 871-887.

Yorumlar