Leopard Sendromu

LEOPARD Sendromu (Multipl Lentijin Noonan Sendromu)

Ayşenur SAYGILI, İnönü Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Yüksek Lisans Öğrencisi, Malatya, Türkiye

ÖZ

1936 yılında Leopard sendromunun tarihteki ilk bulgusu ortaya çıktı. Leopard olarak adlandırılan bu sendrom, Noonan sendromu benzerliğinden Multipli Lentijin Noonan Sendromu olarakta adlandırılmaktadır. Noonan sendromdan ayırt edici klinik bulgu olarak; Leopard sendromuna sahip bireylerde çok fazla sütlü kahve yada koyu kahverengi lentijinler(lekeler) mevcuttur. Leopard denilmesinin sebebi, vakalarda elde edilen bulguların baş harfleriyle oluşur: Lentijinler, Elektrokardiyografik anormallikler, Oküler hipertelorizm, Pulmoner stenoz, Anormal genital, Büyüme ve Sağırlık geriliği (Retardation of growth and Deafness’dir. Bu sendrom otozomal dominant olarak seyir etmektedir.Sendromda, araştırılan kromozomlardan genlere olan bu süreçte 4 mutasyon tespit edilmiştir. Bunlar; PTPN11, RAF1, BRAF, MAP2K1 ‘dir. Oluşan bu mutasyonlar genotipte aminoasit değişikliğine sebep olurken, fenotipte gözle görülür klinik bulgular ortaya koyar.

Leopard Sendromu

Leopard sendromu ilk olarak 1936 yılında Zeisler ve Becker tarafından 24 yaşındaki bir kadına LS (Leopard Sendromu)'yi tanımladılar. Elde edilen ilk vakada bazı anormallikler görüldü. Doğumdan ergenliğe olan bu süreçte; hipertelorizm (iki organ arası uzaklığın artması) ve pektus karinatuma (göğüs ön duvarındaki olan deforme) kadar artan Café au lait(sütlü kahve) lentijinler(lekeler) not edildi. İlk aile vakası olarak ikizlerde Rosen I.tarafından 1942 yılında bildirilmiştir[1].Daha sonraki süreçte, izole hastalar veya ailelerde yeni bulgular eklendi. Moynahan EJ, ilk kez 1962'de sendromun kardiyak anormallikler ve kısa boy ile ilişkisini belgelemiştir [2].

Kardinal özelliklerin bir veya daha fazlasına sahip kişilerde Noonan sendromundan da şüphelenilir. Leopard sendromu ile aralarındaki benzerlikler mevcuttur. Leopard sendromunda fazlaca Café au lait(sütlü kahve) lentijinler mevcut, bu yüzdende multipli lentijinli (NSML) Noonan sendromu da denilir. Bu isim uzun olduğu için ve çocukları korkuttuğu düşünüldüğü için Leopard olarak değiştirildi.Kalıtım şekli otozomal dominanttır.[3].

Leopard sendromu (LS) ilk olarak 1962'de Moynahan EJ. tarafından tanımlanmıştır.Gorlin RJ. kısaltma olarak Leopard’ı önerdi. Bulguların ilk harflerini kullanarak isimlendirildi. Lentijinler, Elektrokardiyografik anormallikler, Oküler hipertelorizm, Pulmoner stenoz, Anormal genital, Büyüme ve Sağırlık geriliği (Retardation of growth and Deafness’dir[4].

Leopard Sendromunda görülen belirtiler: Kahverengi lekeler (Lentijin), kardiyak anormalliklere ilave hipertrofik kardiyomiyopat, zayıf doğrusal büyüme / kısa boy, pektus deformitesi geniş aralıklı gözler ve ptozis(göz kapağı düşüklüğü) dahil olmak üzere dismorfik yüz özelliklerine ilaveten sensorinöral işitme kaybı,anormal genital bölge, örneğin erkek bireyde kriptorflidi(eksik testis) belirtileri ile ön tanı yapılabilir[5,6].(Şekil1)

Şekil 1: Leopard Sendromunda olan özellikler

Leopard Sendromu Genetik Yapısı

Leopard sendromunun tanısı, gözle görülür klinik bulgularla veya klinik bulgular yetersizse, dört genden birindeki (PTPN11, RAF1, BRAF ve MAP2K1) heterozigot bir patojenik varyantın tanımlanmasıyla konur [7].(Şekil2)

Şekil 2: Hücrede gerçekleşen Ras/Mapk Sinyal Yolağı ve Leopard Sendromu ile ilgisi

Tablo 1: Leopard Sendromunda Bulunan Genlerin Lokasyonu ve Görülme Yüzdesi

PTPN11

PTPN11 geni SHP2 adı verilen bir protein yapmak için görevlidir. Bu protein, RAS / MAPK sinyal yolunun düzenlenmesine yardımcı olur. Bu sinyal yolağı, hücrelerin büyümesi ve bölünmesi (çoğalma), hücrelerin belirli işlevleri yerine getirmek için olgunlaşma süreci (farklılaşma), hücre hareketi (göç) ve hücrelerin kendi kendini yok etmesi (apoptoz) gibi özelliklere sahiptir. Embriyonik gelişim sırasında, SHP2 proteini kalbin, kan hücrelerinin, kemiklerin ve diğer birçok dokunun gelişiminde oldukça önemlidir.

PTPN11 gen mutasyonlarının neden olduğu multipli (çoklu) lentinleri (lekeler) noonan sendromu vakalarının yaklaşık yüzde 65'ini oluşturan iki mutasyondan biridir.SHP2 proteinindeki tek protein yapı bloklarını (amino asitler) değiştirir: Bir mutasyon, her ikiside amino asit olan tirozinini,sistein ile değiştirir. 279 pozisyon (Tyr279Cys veya Y279C) ve diğer mutasyon ise amino asit treonini, 468 pozisyonunda (Thr468Met veya T468M olarak yazılır) amino asit metiyonin ile değiştirir [8,9].

Biraz daha açarsak bu sinyal yolağını; Kesinleşmiş Leopard sendromu tanısı konulan hastaların yaklaşık% 85'inde, 12.kromozom q(uzun) kolunun 24.1 lokasyonu üzerinde bulunan PTPN11 geninde oluşan mutasyondur. PTPN11 geni SRC homoloji 2 (SH2) domenini içeren PTPaz (SHP2) proteini için kodlar. SH2, iki alt domaine sahiptir (N-SH2 ve C-SH2). Bu domainler protein tirozin fosfataz (PTP) domenini karakterize ederek aktifleştiriler.

SHP2, büyüme faktörleri, sitokinler ve hormonlar için çoklu reseptörler ve RAS-mitojenle aktifleştirilen protein kinaz (MAPK) yolunda özel bir rol oynayan sitoplazmik bir sinyal transdüseri(dönüştürücü) olarak işlev görür. Bildiğimiz kadarıyla, ekson 7, 12 ve 13'te (Tyr279Cys / Ser, Ala461Thr, Gly464Ala, Thr468Met / Pro, Arg498Trp / Leu, Gln506Pro ve Gln510Glu / Gly) 11 farklı missense(yanlış anlamlı)PTPN11 mutasyonu şimdiye kadar bildirildi.Bunlardan ikisi (Tyr279Cys ve Thr468Met) vakaların yaklaşık% 65'inde görülür [10,11,12,13]

NSML(Leopard Sendromu) veya Noonan sendromunun diğer bulgularının yokluğunda ortaya çıkan sporadik(düzensiz ve zaman zaman görünmesi ) tümörler (lösemi ve katı tümörler dahil), PTPN11'de germline(üreme hücreleri)'da bulunmayan somatik patojenik varyantları sıklıkla barındırır; bu nedenle, bu tümörlere yatkınlık kalıtsal değildir. PTPN11 kanseri benign(iyi huylu) tümörlerdir. [2]

Şekil 3: Kromozom 12’de olan PTPN11 gen bölgesi

Tablo 2: PTPN11 genindeki nükleotid ve protein değişimi

BRAF:

Sithanandam ve arkadaşları 1990 yılında, BRAF kinaza özgü bir oligomer kullanarak cDNA kütüphanesinden BRAF'ı klonlamayı başarmışlardır. Braf geninde 651 amino asit ve toplamda molekül ağırlığı 72.5 kD’dır sahiptir [14]. Braf geni 7. kromozomun uzun kolu (7q34) üzerinde yer alır ve 18 ekzondan oluşur. LS'ye neden olan patolojik allelik BRAF varyantları Thr241Pro ve Leu245Phe'dir. Bu gendeki germline mutasyonları kardiyofaskütanöz sendromlar ile de ilişkilidir ve somatik mutasyonları oluşturur [5,15].

Şekil 4: Kromozom 7’de olan BRAF gen bölgesi

Tablo 3: BRAF genindeki nükleotid ve protein değişimi

RAF1

RAF1 geni mutasyona uğradığında, ortaya çıkan RAF1 proteininin sürekli aktif olmasına ve hücre bölünmesini kontrol etmeye yardımcı olan aynı sinyal yolağındaki diğer protein kinazları uyarmasına neden olur. Bu oluşan mutasyon ile kontrolsüz ,hücrelerin bölünmesine ve büyümeye sebep olabilir. RAF1 gen mutasyonları, kansere neden olmaktan çok, çoklu lentijin sendromuna ve Noonan sendromuna neden olma ile daha sık ilişkilidir[16].

Şekil 5: Kromozom 3’te bulunan RAF1 gen bölgesi

RAF1 geninde saptanan heterozigot 1837C>G mutasyonu hem LEOPARD sendromuyla hem de NS ile ilişkilendirilmiştir [17]. RAF1, sinyal yolağında MAPK proteini 648 amino asitle kodlayan ve CR1, CR2 ve CR3 olmak üzere üç etki alanı içeren RAS sinyalinin akış faktörüdür. Noonan sendormunda ve Leopard sendromunda, her ikisi hastalıkta PTPN11 ve RAF1'DEKİ mutasyonlarla ilişkilidir.Bu hastalarda görülme yüzdesi daha fazladır.Bu yüzden hastalar muayene edilirken özellikle bu mutasyonlara dikkat edilir[18].

Tablo 4: RAF1 genindeki nükleotid ve protein değişimi

MAP2K1

MAP2K1 geni 15. Kromozom uzun(q) kolundaki oluşan mutasyon sonucu bu sendrom meydana gelir. MAP2K1 gen MEK1, protein kinaz bir protein yapmak için uyarı verir. Bu protein, RAS / MAPK yolu adı verilen ve hücrenin dışından hücrenin çekirdeğine kimyasal sinyaller ileten bir sinyal yolunun bir parçasıdır. RAS / MAPK sinyali, hücrelerin büyümesini ve bölünmesini (proliferasyonu), hücrelerin belirli işlevleri (farklılaşma), hücre hareketini (göç) ve hücrelerin kendi kendini yok etmesini (apoptoz) gerçekleştirmek için olgunlaştıkları süreci kontrol etmeye yardımcı olur. MEK1 protein kinazı doğumdan önce normal gelişim ve doğumdan sonra hayatta kalmak için gerekli gibi görünmektedir [19].

Şekil 5: Kromozom 15’te bulunan MAP2K1 gen bölgesi

MAP kinaz sinyal iletim yolunun temel bir bileşeni olarak işlev gören çift spesifiteli protein kinaz. Büyüme faktörleri, sitokinler ve hormonlar gibi hücre dışı ligandların hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanması RAS'ı aktive eder ve bu RAF1 aktivasyonunu başlatır.

Daha sonra RAF1 ayrıca MAP2K1 / MEK1 ve MAP2K2 / MEK2 çift spesifiklikli protein kinazlarını aktive eder. Hem MAP2K1 / MEK1 hem de MAP2K2 / MEK2, özellikle MAPK / ERK kaskadında işlev görür. Bir treoninin ve bir tirozin yapısı hücre dışı sinyal olarak düzenlenmiş kinazlar MAPK3 / ERK1 ve MAPK1'de bulunan bir tirozin yapısını katalize eder. ERK2, MAPK / ERK kaskadının birleşimiyle sinyalin aktivasyonun ve daha fazla iletilmesine yol açar. BRAF1 KSR1 veya KSR2'ye bağlı bir şekilde etkinleştirir.

Hücresel bağlama bağlı olarak, transkripsiyon, metabolizma ve hücre iskeleti yeniden düzenlenmesi yoluyla hücrenin büyümesi, yapışması, hayatta kalması ve farklılaşma gibi çeşitli biyolojik fonksiyonlara yol açar. MAP2K1 geni RAF ve BRAF ile beraber etkileşim içindedir[20,21,22].

Tanımlanan MAP2K1 gen mutasyonu, MEK1 protein kinazında 102 (Glu102g) konumundaki amino asit olan glutamik asit ile glisinin amino asitinin germline mutasyonu sonucu bu mekanizma gerçekleşir. Bu değişiklik, vücuttaki hücrelerde RAS / MAPK sinyal yolunun artmış aktivasyonu ile sonuçlanır. Artan sinyalleme, birçok organ ve dokuların normal gelişmesine müdahale ederek, Multipl Lentijin Noonan sendromunun karakteristik özelliklerine yol açar[23].

Tablo 3: MAP2K1 genindeki nükleotid ve protein değişimi

Leopard sendromu ile benzer klinik gösteren diğer sendromlar;

Williams Sendromu: Elastin genini (ELN) içeren 7. Kromozomun uzun kolu(q)11.23’te mikrodelesyon %80’inde koroner kalp hastaları görülür (büyük kısmı supravalvüler aort stenozu). Fasyal dismorfizm(yüz anomalisi) bulunur. %15’inde hiperkalsemi(kandaki kalsiyum seviyesinin normalin üstünde olması) bulunur. Değişken derecede mental retardasyon(zeka geriliği) ve gelişme geriliği görülebilir [24].

Watson Sendromu: Cafe-au-lait(sütlü kahve) lekeleri, boy kısalığı, mental retardasyon, pulmoner stenoz(kapak darlığı)bulunur. Nörofibromin(NF) mutasyonu vardır. Lisch(iris lekesi) nodülü beklenmez [25].

Kardiyofasyokutanöz Sendrom(CFC): Konjenital kalp hastalıkları, Leopard ve Noonan benzeri görünüm, boy kısalığı, mental retardasyon, ektodermal ve gastrointestinal anomaliler vardır. Mitojenle aktive olmuş protein kinaz (MAPK) yolağındaki üç genin de novo(kendiliğinden oluşan) mutasyonuyla oluşur [26,27].

Costello Sendromu: Leopard ve Noonan sendromudaki gibi, infant(bebeklik) döneminde besleme güçlüğü , benzeri görünüm vardır. Artan kilolardan ve ağız,burun çevresinde papillomlar(virüs kaynaklı siğil) vardır. Gelişme geriliği ve artmış malignete(kötü huylu) gelişim riski vardır. 11p13.1 de HRAS geninde mutasyon vardır[28,29].

Kaynakça

1-Rosen I. Society transactions. Manhattan Dermatology Society. Generalized lentigo. Arch Dermatol Syphilol. 1942;45:979–980.

2 B. Gelb, M. Tartaglia .LEOPARD Syndrome, Multiple Lentigines Syndrome GeneReviews

November 30, 2007; Last Update: May 14, 2015.

3-Gorlin JR, Cohen MM, Levin LS. Leopard syndrome. In: Gorlin JR, Cohen MM, Levin LS, editors. Syndromes of the Head and Neck. New York: Oxford University Press; 1990. pp. 461–464.

4-. Gorlin RJ, Anderson RC, Moller JH. The Leopard (multiple lentigines) syndrome revisited 1971 Mar;07(4):110-5

5- Sarkozy A, Digilio MC, Dallapiccola B. Leopard syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2008;3:13.

6-Beneteau C, Cavé H, Moncla A, Dorison N, Munnich A, Verloes A, Leheup B. SOS1 and PTPN11 mutations in five cases of Noonan syndrome with multiple giant cell lesions. Eur J Hum Genet. 2009;17:1216–21.

7-Sithanandam, G., Kolch. W., Duh, F.-M., Rapp, U. R. Complete coding sequence of a human B-raf cDNA and detection of B-raf protein kinase with isozyme specific antibodies. Oncogene 5: 1775-1780, 1990.

8-Bentires-Alj M, Paez JG, David FS, Keilhack H, Halmos B, Naoki K, Maris JM, Richardson A, Bardelli A, Sugarbaker DJ, Richards WG, Du J, Girard L, Minna JD, Loh ML, Fisher DE, Velculescu VE, Vogelstein B, Meyerson M, Sellers WR, Neel BG. Activating mutations of the noonan syndrome-associated SHP2/PTPN11 gene in human solid tumors and adult acute myelogenous leukemia. Cancer Res. 2004 Dec 15;64(24):8816-20.

9-Chan G, Kalaitzidis D, Neel BG. The tyrosine phosphatase Shp2 (PTPN11) in cancer. Cancer Metastasis Rev. 2008 Jun;27(2):179-92. doi: 10.1007/s10555-008-9126-y. Review.

10- Digilio MC, Sarkozy A, de Zorzi A, Pacileo G, Limongelli G, et al. LEOPARD syndrome: clinical diagnosis in the first year of life. Am J Med Genet A. 2006;140:740

11- Limongelli G, Sarkozy A, Pacileo G, Calabrò P, Digilio MC, et al. Genotype-phenotype analysis and natural history of left ventricular hypertrophy in LEOPARD syndrome. Am J Med Genet A. 2008;146A:620–628.

12- Legius E, Schrander-Stumpel C, Schollen E, Pulles-Heintzberger C, Gewillig M, Fryns JP. PTPN11 mutations in LEOPARD syndrome. J Med Genet. 2002;39:571–574.

13- Yoshida, R., Nagai, T., Hasegawa, T., Kinoshita, E., Tanaka, T., Ogata, T. Two novel and one recurrent PTPN11 mutations in LEOPARD syndrome. (Letter) Am. J. Med. Genet. 130A: 432-434, 2004)

14- Koudova M, Seemanova E, Zenker M. Novel BRAF mutation in a patient with LEOPARD syndrome and normal intelligence. Eur J Med Genet. 2009;52:337–40

15-Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, Scioletti AP, Esposito G, Cordeddu V, Lepri F, Petrangeli V, Dentici ML, Mancini GM, Selicorni A, Rossi C, Mazzanti L, Marino B, Ferrero GB, Silengo MC, Memo L, Stanzial F, Faravelli F, Stuppia L, Puxeddu E, Gelb BD, Dallapiccola B, Tartaglia M. Germline BRAF mutations in Noonan, LEOPARD, and cardiofaciocutaneous syndromes: molecular diversity and associated phenotypic spectrum. Hum Mutat.2009;30:695–702

16- Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, Pogna EA, Schackwitz W, Ustaszewska A, Landstrom A, Bos JM, Ommen SR, Esposito G, Lepri F, Faul C, Mundel P, López Siguero JP, Tenconi R, Selicorni A, Rossi C, Mazzanti L, Torrente I, Marino B, Digilio MC, Zampino G, Ackerman MJ, Dallapiccola B, Tartaglia M, Gelb BD. Gain-of-function RAF1 mutations cause Noonan and LEOPARD syndromes with hypertrophic cardiomyopathy. Nat Genet. 2007 Aug;39(8):1007-12. Epub 2007 Jul 1

17- Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. Germline gainof-function mutations in RAF1 cause Noonan syndrome. Nat Genet 2007;39(8):1013-7.]

18- Sarkozy A, Obregon MG, Conti E, Esposito G, Mingarelli R, Pizzuti A, Dallapiccola BA. Novel PTPN11 gene mutation bridges Noonan syndrome, multiple lentigines/LEOPARD syndrome and Noonan-like/multiple giant cell lesion syndrome. Eur J Hum Genet. 2004;12:1069–72.

19- Brown NA, Furtado LV, Betz BL, Kiel MJ, Weigelin HC, Lim MS, Elenitoba-Johnson KS. High prevalence of somatic MAP2K1 mutations in BRAF V600E-negative Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2014 Sep 4;124(10):1655-8. doi: 10.1182/blood-2014-05-577361. Epub 2014 Jun 30.

20- Liu X., Yan S., Zhou T., Terada Y., Erikson R.L.The MAP kinase pathway is required for entry into mitosis and cell survival. Oncogene 23:763-776(2004)

21-."Burgermeister E., Chuderland D., Hanoch T., Meyer M., Liscovitch M., Seger R "Interaction with MEK causes nuclear export and downregulation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma.Mol. Cell. Biol. 27:803-817(2007

22-Lavoie H., Sahmi M., Maisonneuve P., Marullo S.A., Thevakumaran N., Jin T., Kurinov I., Sicheri F., Therrien M."MEK drives BRAF activation through allosteric control of KSR proteins." Nature 554:549-553(2018)

23- Nishi E, Mizuno S, Nanjo Y, Niihori T, Fukushima Y, Matsubara Y, Aoki Y, Kosho T. A novel heterozygous MAP2K1 mutation in a patient with Noonan syndrome with multiple lentigines. Am J Med Genet A. 2015;167A:407–11

24- C. A. Morris.Williams Syndrome Synonym: Williams-Beuren Syndrome April 9, 1999; Last Update: March 23, 2017.

25- Allanson JE, Upadhyaya M, Watson GH, Partington M, MacKenzie A, Lahey D, MacLeod H, Sarfarazi M, Broadhead W, Harper PS, Huson SM. Watson syndrome: is it a subtype of type 1 neurofibromatosis? J Med Genet. 1991;28:752–6.

26- Armour CM, Allanson JE. Further delineation of cardio-facio-cutaneous syndrome: clinical features of 38 individuals with proven mutations. J Med Genet. 2008;45:249–54

27- Nyström A-M, Ekvall S, Berglund E, Björkvist M, Braathen G, Duchen K, Enell H, Holmberg E, Holmlund U, Olsson-Engman M, Annerén G, Bondeson M-L. Noonan and cardio-facio-cutaneous syndromes: two clinically and genetically overlapping disorders. J Med Genet. 2008;45:500–6.

28- Hennekam RC. Costello syndrome: an overview. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;117C:42–8.

29- Aoki Y, Niihori H, Kurosawa K, Ohashi H, Tanaka Y, Filocamo M, Kato K, Suzuki Y, Kure S, Matsubara Y. Germline mutations in HRAS proto-oncogene cause Costello syndrome. Nat Genet. 2005;37:1038–40.

Şekil 1: Bhambhani V, Muenke M. Noonan syndrome. Am Fam Physician. 2014 Jan 1;89(1):37-43.

Şekil 2: https://jmg.bmj.com/content/45/11/695/F1

Şekil 3: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5781

Şekil 4: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/673

Şekil5:RAF1 gene. (2014, November 11). Retrieved November 18, 2014, from http://ghr.nlm.nih.gov/gene/RAF1

Tablo 1,2,3,4,5: B. Gelb, M. Tartaglia. LEOPARD Syndrome, Multiple Lentigines Syndrome GeneReviews November 30, 2007; Last Update: May 14, 2015.

İngilizcesi ve pdf hali için;

LEOPARD Syndrome (Multiple Lentigine Noonan Syndrome) | 2020, Volume 1 - Issue 3 | Journal of Experimental and Basic Medical Sciences (jebms.org)