Janus Kinase(Jak Kinaz)

JAK 1,2,3 İNHİBİTÖRLERİ ve KULLANIM ALANLARI

Ayşenur SAYGILI, İnönü Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Yüksek Lisans Öğrencisi, Malatya, Türkiye

ÖZ

1. 9. ve 19. kromozomlarda Jak bölgeleri olarak adlandırılan bölgeler tanımlanmıştır. JAK-STAT yolağındaki sitokin ve reseptörler, hücre sinyal iletiminde rol almaktadır. Jak yolağındaki hasarları tedavi etmek için inhibitör olarak adlandırılan moleküller denenmiş ve tedavi amaçlı kullanılmıştır.

JAK MEKANİZMASI

Hematopoietik hücrelerin; farklılaşma, büyüme ve devamlılığı, sitokin adı verilen, büyüme faktörlerinin bir grubu tarafından kontrol edilmektedir. Sitokinler kendi reseptörlerine bağlanarak, Janus Kinaz ailesinin reseptör ilişkili tirozin kinazlarının, aktivasyonuna ve dolayısıyla hücre içi sinyal iletimine neden olurlar.[1,2].

JAK ailesi, sitokin aracılı sinyallerin iletiminde rol oynayan bir grup (hücre içi reseptör olmayan) tirozin kinaza verilen isimdir. Bu yolağa JAK-STAT yolağı adı verilir. Bu yolaktaki transkripsiyon faktörleri ise STAT’lar (Signal Transducers and Activators of Transcription) olarak bilinir. JAK-STAT yolağı hematopoez için önemli olup hematopoietik hücrelerin; bölünme, farklılaşma ve apoptozis düzeyinde düzenlenmesini sağlar. Ayrıca embriyonik gelişim ve inflamasyonda da görev alır.[3,4]

JAK ailesi; JAK1, JAK2, JAK3 ve Tirozin kinaz 2 (TYK2) olmak üzere dört üyeden oluşur. Bu proteinler tek başına çalışmazlar. 1989’da hematopoietik hücre hatlarında, bilinen tüm tirozin kinazların katalitik bölgelerindeki aminoasit dizilerinin benzer olduğu belirlenmiş ve bu şekilde tanımlanmıştır.[5,6.]

JAK ailesi üyeleri farklı kromozomal yerleşime sahiptir. JAK1; 1p31.3, JAK2; 9p24, JAK3; 19p13.1 ve Tyk; 19p13.1’te bulunmaktadır[Şekil 1,2,3,4]. JAK’ lar büyük proteinler olup, binden fazla aminoasit içerirler. JAK ailesi üyelerinin yapısal kısmını meydana getiren 7 farklı JAK homoloji bölgesi bulunmaktadır [7,8]. Memelilerde JAK1, JAK2 ve TYK2 hemen her hücrede eksprese edilirken, JAK3 primer olarak hematopoietik ve lenfoid dokularda eksprese edilir[9]. JAK/STAT sinyal yolağında görev alan bir protein tirozin kinazı kodlayan Janus Kinaz 2 (JAK2) geni için tanımlanan mutasyon 14. ekzonunda ve 1849. pozisyonunda yer alan guanin nükleotidinin timine (G1849T) değişmesiyle, sentezlenen proteinin 617. pozisyonundaki valin aminoasidinin yerine fenilalaninin kodlanmasına yol açan V617F mutasyonudur[11,12]